Schimbarea care e fatală. Mecanismul ascuns din spatele metastazelor hepatice în cancerul colorectal a fost decodat

Adaugă-ne ca sursă preferată în Google Urmărește-ne pe Google News

O descoperire medicală de proporții, realizată de specialiștii de la Weill Cornell Medicine și Massachusetts Institute of Technology (MIT), aduce o nouă lumină asupra modului în care evoluează cancerul colorectal. Cercetătorii au reușit să identifice un mecanism fundamental prin care celulele tumorale își modifică identitatea biologică și capătă abilitatea de a genera metastaze la nivelul ficatului, aceasta fiind principala cauză de deces în rândul pacienților diagnosticați cu această formă de cancer.

Studiul de amploare, care a fost publicat în prestigioasa revistă Cell Stem Cell, are potențialul de a deschide noi perspective în dezvoltarea unor strategii terapeutice inovatoare. Scopul acestora ar fi blocarea extinderii bolii în organism înainte ca procesul de metastazare să devină ireversibil.

Cancer. Sursa foto: Pixabay

Dincolo de mutațiile genetice: rolul epigeneticii

În mod tradițional, metastazele hepatice reprezintă cea mai des întâlnită și periculoasă complicație corelată cu cancerul colorectal. În ciuda eforturilor depuse în numeroase studii anterioare pentru a depista mutațiile genetice care declanșează acest fenomen malign, comunitatea științifică nu a reușit să găsească o singură mutație specifică care să justifice pe deplin apariția metastazelor.

Noua cercetare propune însă o abordare complet diferită. Datele indică faptul că răspunsul nu s-ar afla în mutațiile structurale, ci în modificările epigenetice. Acestea din urmă controlează modul în care genele sunt activate sau dezactivate, fără a altera în vreun fel secvența de bază a ADN-ului.

Gardianul molecular care își pierde controlul

Elementul central al acestei descoperiri este reprezentat de GATA6, un factor de transcripție a cărui misiune principală este menținerea identității normale a celulelor care alcătuiesc învelișul intern al intestinului. Această proteină are rolul unui veritabil protector la nivel molecular, garantând că celulele își îndeplinesc funcțiile specifice în mod corect.

Prin analizarea minuțioasă a unor probe colectate de la pacienți, dar și a unor modele experimentale, echipa de experți a observat că nivelul de GATA6 înregistrează o scădere drastică în metastazele hepatice, comparativ cu situația din tumorile primare. De asemenea, s-a putut stabili o legătură directă între o prezență redusă a GATA6 în tumori și un prognostic mult mai sumbru pentru pacienți.

„Am descoperit că pierderea GATA6 funcţionează ca un întrerupător critic, care transformă celulele cancerului colorectal din celule incapabile să metasteze în celule cu potenţial metastatic. Rezultatele noastre sugerează că modificările epigenetice pot fi mai importante decât mutaţiile genetice în promovarea metastazelor hepatice”, a explicat dr. Norihiro Goto, profesor asistent de medicină în cadrul Diviziei de Gastroenterologie şi Hepatologie de la Weill Cornell Medicine şi unul dintre coordonatorii studiului, citat într-un comunicat al universităţii.

Modelarea de laborator dezvăluie pașii metastazării

Deoarece etapele inițiale ale procesului de metastazare sunt imposibil de detectat doar prin examinarea unor metastaze deja instalate, cercetătorii au apelat la o metodă avansată. Ei au creat un model experimental bazat pe organoizi, care sunt structuri miniaturale tridimensionale dezvoltate în laborator pornind de la celule din metastazele hepatice.

Acești organoizi au fost ulterior transplantați în colonul unor șoareci de laborator. În timp, ei au dat naștere unor tumori cu caracter tot mai agresiv, care au ajuns în cele din urmă să colonizeze ficatul. Prin repetarea controlată a acestui întreg lanț, oamenii de știință au putut monitoriza în detaliu transformarea treptată a celulelor tumorale către o formă capabilă de metastazare.

Concluziile au arătat că absența GATA6 declanșează un proces de plasticitate celulară. În cadrul acestui fenomen, celulele își pierd identitatea inițială și încep să ruleze programe genetice complet diferite.

Întoarcerea la stadiul fetal și colonizarea ficatului

În loc să își păstreze caracteristicile de celule intestinale mature, structurile tumorale fac un regres biologic către o stare similară celei din perioada fetală. Acest stadiu le oferă o flexibilitate și o capacitate de adaptare uriașe, calități care le permit ulterior să reziste în fluxul sanguin și să migreze către alte organe, având o afinitate clară pentru ficat.

O observație de maximă importanță a fost transformarea celulelor LGR5-pozitive, cunoscute ca fiind celule stem intestinale, în celule LGR5-negative. În timp ce investigații din trecut indicau deja că celulele LGR5-negative sunt cele care pornesc de fapt metastazele la ficat, studiul actual demonstrează clar că declanșatorul acestei metamorfoze este tocmai deficitul de GATA6.

La polul opus, experimentele au demonstrat că restaurarea artificială a activității GATA6 sau activarea circuitelor moleculare conexe duce la o diminuare severă a capacității de metastazare. Testele pe animale au validat ipoteza: eliminarea pe cale genetică a GATA6 a generat o creștere masivă a numărului și volumului metastazelor la ficat, fără să modifice ritmul de dezvoltare al tumorii inițiale din colon. Astfel, extinderea bolii este strâns legată de schimbarea stării biologice a celulei, nu de viteza cu care crește tumora de bază.

Noi perspective pentru diagnostic și tratament

Pe baza acestor date, autorii cercetării sunt de părere că GATA6 are toate calitățile pentru a deveni un biomarker extrem de valoros în practica medicală, ajutând la depistarea din timp a pacienților predispuși la metastaze. Evaluarea cantității acestei proteine direct în tumorile primare le-ar da medicilor posibilitatea de a stabili din start care sunt persoanele care au nevoie de o monitorizare mult mai strictă sau de scheme terapeutice mult mai agresive înainte ca boala să se răspândească.

În plan terapeutic, descoperirea deschide calea către medicamente capabile să conserve identitatea normală a celulelor din tumori sau să blocheze trecerea lor în acea stare de plasticitate periculoasă. Totuși, specialiștii avertizează că o astfel de abordare implică prudență maximă, deoarece mecanismele vizate sunt active și în procesele fiziologice normale ale organismului, cum ar fi regenerarea țesuturilor după traume sau leziuni.

În perioada următoare, echipa de cercetare își propune să identifice punctele slabe specifice celulelor care nu mai prezintă GATA6 și să analizeze impactul pe care îl au micromediul tumoral și componentele sistemului imunitar asupra acestor transformări celulare complexe.