Gena care crește riscul de Alzheimer are o vulnerabilitate. Ce au descoperit oamenii de știință

Adaugă-ne ca sursă preferată în Google Urmărește-ne pe Google News

Cercetătorii de la Mount Sinai au identificat mecanisme prin care varianta genetică APOE4, cel mai important factor genetic de risc pentru boala Alzheimer, poate afecta vasele de sânge ale creierului și poate favoriza acumularea unor proteine asociate bolilor neurodegenerative. Experimentele au arătat că o parte dintre aceste modificări poate fi inversată, indicând posibile ținte pentru viitoare tratamente.

Rezultatele provin din două studii publicate în revistele Cell și Cell Stem Cell. Cercetările au combinat analiza țesutului cerebral uman, modele animale și un model tridimensional de țesut cerebral uman obținut din celule stem, numit miBrain. Important este că rezultatele nu reprezintă încă un tratament pentru Alzheimer, ci identifică mecanisme biologice care ar putea fi exploatate terapeutic.

Cum afectează APOE4 vasele de sânge ale creierului

În studiul publicat în Cell, echipa condusă de cercetători de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai a analizat modul în care APOE4 influențează celulele care formează și susțin vasele de sânge cerebrale.

Oamenii de știință au descoperit că pericitele, celule care contribuie la stabilitatea vaselor mici de sânge și la menținerea barierei hematoencefalice, pot trece, în prezența APOE4, într-o stare asemănătoare unor celule care produc țesut cicatricial. Acest proces este asociat cu fibrozarea vaselor și cu acumularea de amiloid în jurul acestora.

Cercetătorii au identificat implicarea căii de semnalizare TGF-β, cunoscută pentru rolul său în comunicarea celulară și remodelarea țesuturilor.

Atunci când această cale a fost blocată în experimente, pericitele și-au recăpătat parțial caracteristicile normale, iar cercetătorii au observat reducerea fibrozei și a acumulării de amiloid în jurul vaselor. Efectul a fost observat și în modele de șoareci în vârstă care exprimau APOE4.

O altă problemă: eliminarea proteinelor anormale

Al doilea studiu, publicat în Cell Stem Cell, a folosit modelul tridimensional miBrain, creat din celule stem pluripotente induse. Modelul include neuroni, celule gliale, celule producătoare de mielină și celule ale vaselor de sânge, oferind cercetătorilor posibilitatea de a observa interacțiunile dintre mai multe tipuri de celule.

În acest caz, cercetarea s-a concentrat asupra astrocitelor, celule care au numeroase roluri de susținere și protecție în creier.

În modelele cu APOE4, cercetătorii au observat acumularea colesterolului în astrocite. Excesul de colesterol a afectat funcționarea lizozomilor, structuri celulare implicate în degradarea și eliminarea deșeurilor.

Consecința a fost reducerea capacității astrocitelor de a elimina eficient alfa-sinucleina, o proteină care, atunci când se acumulează anormal, este asociată în special cu boala Parkinson și demența cu corpi Lewy. Proteina a ajuns ulterior să formeze agregate în neuroni.

De ce este importantă descoperirea

APOE4 este cunoscut de mult timp ca un factor genetic major pentru Alzheimer. Prezența unei copii a variantei poate crește riscul, iar două copii sunt asociate cu un risc și mai mare, însă APOE4 nu înseamnă că o persoană va dezvolta în mod inevitabil boala.

Noile cercetări sunt importante deoarece mută atenția asupra unor procese biologice concrete care ar putea fi modificate: deteriorarea vaselor cerebrale, transformarea pericitelor, semnalizarea TGF-β, metabolismul colesterolului și funcționarea sistemului lizozomal.

În studiul din Cell, inhibarea TGF-β a redus modificările vasculare asociate APOE4 în modelele experimentale. În studiul din Cell Stem Cell, rezultatele indică metabolismul colesterolului și funcția lizozomală drept posibile puncte de intervenție.

Totuși, aceste rezultate trebuie interpretate cu prudență. Experimentele nu demonstrează că există deja un medicament capabil să prevină sau să inverseze Alzheimer la oameni. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă mecanismele identificate pot fi vizate în siguranță în organismul uman și dacă modificarea lor influențează evoluția bolii.

Cercetătorii au acum noi ținte de investigat

Studiile de la Mount Sinai sugerează că efectele APOE4 asupra creierului sunt mai complexe decât simpla acumulare de amiloid. Varianta genetică poate influența simultan vasele cerebrale, celulele de susținere ale creierului și mecanismele prin care sunt eliminate proteinele anormale.

Unul dintre avantajele modelului miBrain este că permite cercetătorilor să studieze aceste interacțiuni într-un sistem tridimensional care reproduce mai multe caracteristici ale țesutului cerebral uman. Echipa de la Mount Sinai lucrează inclusiv la modele obținute de la pacienți, ceea ce ar putea permite în viitor testarea unor mecanisme terapeutice într-un mod mai apropiat de biologia individuală.