Face studii strălucite, avându-i între alții ca dascăli pe Andragațiu la filosofie sau pe Libaniu la retorică.

Este botezat la vârsta de 20 de ani, fiind hirotonit diacon în 381 și preot în 386. După moartea lui Nectarie, Patriarhul Constantinopolului, Ioan este ales în locul său, pe 28 februarie 398.

Reformează cetatea și clerul, aflat în stare de decădere, suprimând luxul reședinței patriahale. Criticile sale la adresa corupției îi atrag multe dușmănii. Acuzat pe nedrept de origenism, Ioan refuză să se apere și este alungat din scaun și surghiunit.

Este chemat înapoi după scurtă vreme, dar ierarhul își continuă criticile la adresa mai marilor zilei. De data aceasta, ținta sa este o statuie de argint care o înfățișa pe împărăteasa Eudoxia și care se afla aproape de catedrala unde Sfântul Ioan slujea.

Este surghiunit din nou. Nu rezistă la călătoria spre locul de exil și moare la Comana, în Pont, pe 14 septembrie 407.

Moaștele sale se află la Constantinopol. Alături de excepționala sa operă teologică, Ioan Hrisostom este și autorul Liturghiei care se slujește în mod obișnuit.