Sfântul Isidor Pelusiotul a fost trimis de părinți, care aveau o situație bună, la școlile de filosofie și teologie din Antiohia. Era perioada când acolo păstorea ca preot Sfântul Ioan Gură de Aur, căruia i-a fost ucenic.

Reîntors în Egipt, ar fi putut să aibă o situație materială și socială deosebită. Însă Isidor a renunțat la moștenirea primită de la părinți. A intrat în Mănăstirea Pilusiu din partea de răsărit a deltei Nilului, nu departe de orașul cu același nume. De aceea Cuviosul Isidor este numit și „pelusiotul”.

Cuvântul grecesc „pilos” înseamnă mlaștină sau noroi. Cum mănăstirea era poziționată în delta fluviului Nil, într-o regiune mlăștinoasă, i s-a zis „Pilusiu”, adică mănăstirea din mlaștini.

În această mănăstire și-a petrecut Isidor tot restul vieții, sporind duhovnicește. A fost hirotonit preot și a ajuns și stareț.

Împăratul Teodosie al II-lea (408-450) îl cinstea în mod deosebit pe Cuviosul Isidor. Acesta l-a sfătuit pe împărat să convoace Sinodul al III-lea Ecumenic la Efes, în anul 431, pentru apărarea dreptei credințe creștine împotriva ereziei nestoriene.

Nestorianismul susținea nu doar că Iisus Hristos a avut două firi – una divină și una umană – ci și două persoane diferite. Astfel, Fiul lui Dumnezeu nu a fost om cu adevărat, ci doar a locuit în omul Iisus, ca într-un templu. De aceea, nestorienii nu o recunoșteau nici pe Fecioara Maria ca Născătoare de Dumnezeu, ci doar Născătoare a persoanei omeneşti a lui Iisus.

De la Sfântul Isidor Pelusiotul au rămas 2090 de epistole pline de înțelepciune, sfaturi duhovnicești și știință teologică.

S-a mutat cu pace la Domnul în anul 436.