Pacienta cancer. Sursa foto: Freepik
Din cuprinsul articolului
Celulele canceroase se dezvoltă într-un mediu ostil, cu puțin oxigen, însă găsesc modalități să se adapteze și să crească. Un studiu, publicat recent în revista Nature Chemical Biology, arată că, atunci când sunt supuse stresului, acestea își modifică rapid folosirea genelor și activează programe de supraviețuire care le fac mai rezistente și mai agresive.
Cum se adaptează celulele canceroase la un mediu ostil
Celulele normale se confruntă adesea cu presiuni din mediul înconjurător care le pot afecta funcționarea sau le pot distruge. Pentru a rămâne viabile, ele își ajustează rapid activitatea genetică și activează seturi de gene menite să le protejeze.
Pentru celulele canceroase, presiunea este și mai mare: ele se dezvoltă într-un mediu tumoral marcat de lipsă de oxigen și diferite forme de stres. În ciuda acestor condiții, reușesc să prospere și să activeze gene care favorizează formarea unor tumori mai mari sau extinderea cancerului către alte organe.
Mecanismele care le permit celulelor canceroase să transforme condițiile dure într-un avantaj au rămas neclare până de curând, când cercetătorii au identificat un comutator molecular ce ajută cancerul de sân să evite moartea celulară.
„Comutatorul” molecular care amplifică rezistența celulelor canceroase
O echipă de la Universitatea Rockefeller, din Statele Unite, a analizat modul în care celulele canceroase reacționează la stres și a identificat un „comutator” molecular care le permite să își modifice activitatea genetică, astfel încât să devină mai rezistente și să crească mai rapid.
Laborator. Sursa foto: Freepik
Studiul descrie un mecanism de control activat de stres care ajută celulele cancerului de sân, în special pe cele cu receptori pozitivi de estrogen (ER+), să își reprogrameze activitatea genetică pentru a supraviețui.
În centrul acestei descoperiri se află complexul Mediator, un coactivator transcripțional format din aproximativ 30 de subunități, care acționează împreună cu ARN-polimeraza II, enzima care copiază informația genetică din ADN în ARN mesager în celulele eucariote.
În complexul Mediator, subunitatea MED1 este esențială pentru funcționarea Pol II în multe tipuri celulare și are un rol important în cancerul de sân ER+.
Cum reacționează MED1 la stresul celular
Cercetări anterioare de la Universitatea Rockefeller au arătat că interacțiunea dintre receptorul estrogenic și MED1 stimulează activarea genelor tumorale și poate favoriza rezistența la tratamente. Aceste rezultate au ridicat întrebarea dacă MED1 ar putea participa și la adaptarea la stres.
Autorii au analizat o modificare post-transcripțională a proteinelor numită acetilare, prin care un grup acetil se leagă de o proteină și îi poate modifica activitatea. Acest proces este tot mai des asociat cu dezvoltarea tumorilor, apariția metastazelor și rezistența la tratament.
După ce au confirmat că MED1 este acetilată, cercetătorii au analizat cum se modifică acest proces în condiții de stres celular, expunând celulele la hipoxie, stres oxidativ și stres termic.
Rezultatele, clare pentru echipa de la Universitatea Rockefeller
Cercetătorii au observat că, în aceste condiții, o proteină numită SIRT1 îndepărtează grupurile acetil de pe MED1, un proces numit deacetilare. Această modificare permite MED1 să interacționeze mai eficient cu Pol II și sporește capacitatea celulei de a activa gene de protecție implicate în supraviețuire.
Pentru a stabili dacă deacetilarea este un efect secundar sau un element decisiv, echipa a creat o versiune mutantă a MED1 fără cele șase situsuri de acetilare, astfel încât proteina să nu mai poată fi acetilată. Această variantă a fost introdusă în celule de cancer de sân ER+, din care MED1 fusese eliminat anterior prin CRISPR, o tehnologie de editare genetică ce permite modificarea precisă a ADN-ului.
Laborator. Sursa foto: Pixabay
Rezultatele au fost clare: fie că MED1 era deacetilată natural în condiții de stres, fie prin modificare genetică, celulele cu această formă de MED1 au generat tumori care au crescut mai rapid și au rezistat mai bine la condiții nefavorabile.
Mecanismul care permite reprogramarea rapidă a genelor
Autorii concluzionează că alternanța dintre acetilarea și deacetilarea MED1 funcționează ca un comutator care reglează transcripția, permițând celulelor canceroase să își reprogrameze rapid genele atunci când mediul devine ostil. Acest mecanism le susține atât supraviețuirea, cât și proliferarea.
În cancer, în special în formele ER+, această cale pare să fie deturnată sau amplificată astfel încât să susțină creșterea anormală a celulelor. Din perspectivă terapeutică, mecanismul identificat ar putea deveni o țintă de tratament: blocarea acestui comutator transcripțional ar priva tumora de o strategie esențială de adaptare la stres.
Cercetătorii subliniază că această descoperire reprezintă doar un pas inițial în înțelegerea biologiei tumorale și că sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili dacă, și în ce mod, ar putea fi transformată într-o terapie eficientă.
