„E super important să introducem anticoagulantul în protocolul de tratare al pacienților cu Covid-19! În România nu este încă folosit la nivel național. Și trebuie introdus cât mai repede. Nu-i timp de pierdut”, a declarat Mihaela Andreescu în exclusivitate pentru evz.ro.

Dar să prezentăm mai jos analiza medicului hematolog Mihaela Andreescu, una foarte complexă, dedicată în special cadrelor medicale. „E important să afle câți mai mulți medici, apoi vă voi oferi și informații pe înțelesul tuturor”, ne-a promis reputata hematoloagă.

Mai jos, integral, analiza (intertitlurile îmi aparțin):

Covid 19 și trombozele

Câteva idei rezultate din analiza studiilor efectuate până în prezent în lume:

Ca medic hematolog, am intalnit frecvent in practica de zi cu zi o serie de cazuri interesante de sindrom antifosfolipidic, de tromboze recurente pe fondul unui status procoagulant exagerat, dar nu credeam vreodata ca toata aceasta experienta ma va ajuta sa inteleg acum o parte din mecanismul prin care acest SARS-COV-2 actioneaza.

Recunosc ca si experienta la patul bolnavului cu leucemie acuta are un rol important in intelegerea acestor mecanisme patigenice, pacientul cu leucemie acuta pe parcursul terapiei putand dezvolta o serie de complicatii, inclusiv atat de cunoscutul astazi ARDS, cat si diverse tulburari de coagulare precum fibrinoliza sau coagularea intravasculara diseminata (de care tot auzim in ultimele zile in relatie cu COVID-19) sau temuta „furtuna citokinica” cu care ne-am tot familiarizat, noi, hematologii odata cu intrarea terapiilor imunologice (a anticorpilor monoclonali) in viata noastra.

Cum se infectează oamenii

exclusiv evz.ro

Acesta este motivul datorita caruia imi permit sa incerc sa deslusesc putin din mecanismele intricate aflate in spatele actiunii acestui virus, in incercarea de a le face mai usor de inteles de catre cei care nu au cunostintele medicale pe care le au colegii medici.

Ceea ce mi-a fost clar inca de cand am pasit in spital in prima zi de rezidentiat este ca, inainte de a incerca sa tratam ceva, trebuie sa intelegem foarte bine ce avem de tratat si care sunt mecanismele patogenice din spatele a ceea ce dorim sa tratam optim si cu eficienta maxima.
S-a tot vorbit in ultimul timp despre modul de intrare in organism al virusului si toata lumea stie ca acesta are ca poarta de intrare poarta ORL, virusul infectand omul prin legarea de catre receptorii ACE2, prin intermediul proteinei spike (S).

Conflictul imunologic

Important este sa mentionam ca acest receptor este exprimat in diverse organe, inclusiv la nivel de plamani, inima, rinichi, intestine, ficat. Cel mai important insa este ca acest receptor se gaseste exprimat in cantitate mare la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sange, iar vasele de sange sunt peste tot in organism.
Recrutarea celulelor imunologice se face fie prin mediere imuna, fie secundar infectiei endoteliale de catre virus, iar acest conflict imunologic duce la o disfunctie endoteliala generalizata.

Ce-au relevat necropsiile

exclusiv evz.ro

Aceste leziuni endoteliate determina o vasculita generalizata. Vasculita generalizata este se pare rezultatul a multiple mecanisme: pe de o parte atacul direct viral asura celulei endoteliale (se pare ca la nivelul acesteia exista o incarcatura virala foarte mare), iar pe de alta parte hipoxia si inflamatia importanta pe care pacientul cu COVID o dezvolta.

Acest mecanism prin care SARS-COV-2 actioneaza pare a fi motivul pentru care antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate in Covid (acestea inhiba prostaglandina 2 si agraveaza disfunctia endoteliala!); glucocorticoizii par sa aiba si ei un efect de inrautatire a disfunctiei endoteliale, dar acest rol este controversat spre deosebire de cel cert al antiinflamatoarelor nesteroidiene.

Ce este endoteliul vascular

Pe de alta parte, statinele, vitamina C par sa stabilizeze endoteliul vascular si ar putea avea un rol benefic. Practic, necropsiile efectuate la pacientii decedati cu COVID-19 au relevat infectarea directa a celulelor endoteliale de catre virus si leziuni de endotelita.
Endoteliul vascular este un organ in sine cu functii paracrine, endocrine si autocrine, indispensabile pentru reglarea tonusului vascular si mentinerea unei functionari normale a patului vascular din organism. Ceea ce se intampla in infectia COVID-19 este o vasoconstrictie importanta care duce la ischemie la nivelul organelor, inflamatie insotita de edem tisular si un status procoagulant.

Cei mai vulnerabili pacienți

Un alt rol in vasculita generalizata il pare a avea nivelul crescut de lipoproteina a, cunoscuta a se corela cu afectiunile cardiovasculare. Raportarile sosite din Statele Unite atesta faptul ca o proportie importanta de pacienti infectati cu COVID-19 dezvolta complicatii aterotrombotice.
Se pare ca nivelele de lipoproteina a pot creste substantial, pana la aproximativ 100%, ca raspuns la nivelele crescute de IL-6 care au fost raportate la acesti pacienti. Acesta este si motivul pentru care pacientii cu afectiuni cardio-vasculare sunt printre cei mai vulnerabili in fata SARS-COV-2.

Când trombozele devin greu de controlat

In plus, la acesti pacienti s-a intilnit un titru mare de anticorpi antifosfolipidici. Aceste fosfolipide membranare care se gasesc in membrana celulei endoteliale sunt exprimate pe suprafata celulei, iar dupa internalizarea virusului in celula endoteliala s-a remarcat aparitia acestor anticorpi antifosfolipidici.

Multa lume stie ca sindromul antifosfolipidic este un status procoagulant important al organismului, care se insoteste de foarte multe ori de tromboze recurente, uneori putand lua forme cataclismice, cand aceste tromboze devin destul de greu de controlat.
Imi amintesc aici de discutia cu o colega, anestezista in Paris, care imi spunea ca acesti pacienti fac tromboze inclusiv sub anticoagulare corecta (testata prin dozarea de factor antiXa) si cuvintele ei mi-au amintit inca de atunci de pacientii cu forme severe de sindrom antifosfolipidic pe care i-am intalnit in practica curenta.

Când trebuie intervenit

Poate ca acesta este si motivul pentru care asocierea dintre anticoagulant, antiagregant trombocitar si hidroxiclorochina (plaqenil), o combinatie frecvent folosita in tratamentulul pacientilor cu sindroame antifosfolipidice, merge atunci cand este administrata la momentul potrivit.

Multi dintre colegii din terapie intensiva si multe dintre studiile efectuate au fost facute pe pacientul critic, pe pacientul cu forme severe de Covid-19, dar acest tratament ar trebui, conform ghidurilor, initiat in formele medii si identificate inclusiv formele aparent usoare/asimptmatice, dar cu risc procoagulant crescut care sa beneficieze de aceasta terapie. Cand deja avem tromboze multiple cu leziuni vasculitice generalizate si disfunctie pluriorganica este mai greu de stapanit procesul patogenic care se scurge spre un final dezastruos.

Analiza din California

Practic ce m-a facut sa ma gandesc la tromboze inca din februarie, a fost raportarea frecventa a unor valori crescute de D-Dimeri de catre colegii care ingrijeau acesti pacienti, motiv pentru care am tot incercat sa caut sa inteleg mai multe. Colegii din Statele Unite vorbesc la ora actuala despre un potential rol al profilaxiei la pacientii asimptomatici sau cu forme usoare de infectie COVID-19 cu anticoagulant (heparina cu greutate moleculara mica) sau/si antiagregant plachetar pentru 14 zile din momentul testarii pozitive pentru COVID.

Italieni la New York

Am studiat relativ recent o analiza foarte interesanta facuta de dr Farid Jalali, un medic din California care a elaborat o schema etiopatogenica foarte complexa in care a incercat sa explice toate caile patogenice pe care evolutia clinica a acestor pacienti le evidentiaza.

Printre altele mentioneaza ca pacientii din Italia sunt cunoscuti ca avand un status procoagulant crescut prin prezenta factorului V Leiden si a mutatiei factorului II (protrombina), lucru intalnit si la populatia din New York, cunoscuta ca avand origini italiene intr-o foarte mare parte, spre deosebire de fenotipurile care se gasesc la chinezi de exemplu, lucru care îi predispune pe primii la aceste tromboze generalizate si la o simptomatologie si un parcurs al bolii mult mai agresiv.

Resorturi intime

Iarasi o particularitate interesanta a acestor pacienti este “hipoxemia tacuta” (silent hypoxemia), cum au denumit-o colegii de afara. Practic pacientii au nivele foarte scazute ale saturatiei de oxigen, iar simptomatologia clinica este minima, desi imaginile radiologice sunt impresionante.

Ceea ce au descris colegii radiologi din SUA la acesti pacienti este practic un edem interstitial fara edem alveolar. ARDS-ul clasic ar trebui sa aiba prin definitie, atat edem interstitial cat si edem alveolar, acesta din urma evoluand rapid dupa aparitia celui interstitial. In contrast cu ARDS-ul, furtuna citokinica indusa de SARS-COV-2 determina o vasculopatie pulmonara secundara disfunctiei severe endoteliale, care, netratata, determina o tromboza microvasculara care este prea mica pentru a fi detectata imagistic, in schimb se constata la necropsiile efectuate acestor pacienti. Acest proces explica de ce plamanul din COVID-19 nu se comporta ca un ARDS clasic.

Teoria chinezilor

A mai fost o teorie propusa de catre chinezi prin care virusul ar inlocui fierul din molecula de hemoglobina – teorie pe care am explicat-o intr-un articol DCMedical – si ar reduce transportul de oxigen catre tesuturi, insa faptul ca nu se gaseste in titru mare in sange a lasat aceasta teorie pe o linie moarta, desi sunt studii, destul de contradictorii si ele, care indica un beneficiu al ozonoterapiei in tratamentul acestor pacienti.
Dezbaterile pe aceasta tema cu colegii geneticieni au adus in discutie inclusiv faptul ca scaderea capacitatii de caraus al Hb s-ar putea realiza de o un titru redus al incarcaturii virale, astfel incat nu putem ignora complet nici aceasta teorie a cercetatorilor chinezi.

Alt om, alte reacții

In acelasi timp, nu cred ca exista un pattern clar de actiune al virusului la toti oamenii, deoarece fiecare organism este diferit, cu un fenotip HLA diferit si cu o genetica diferita.

Asa cum stim exista haplotipuri HLA diferite. Sa nu uitam ca exista de exemplu haplotipuri care ne confera rezistenta sau din contra sensibilitate la gripa – sunt oameni care intra in contact cu pacientul cu gripa si nu va face boala desi si gripa este inalt contagioasa – cu siguranta exista haplotipuri HLA care ne pot conferi o predispozitie crescuta la dezvoltarea unor “furtuni citokinice” mai severe sau o rezistenta mai crescuta sau mai scazuta in fata COVID-19 – ramane de studiat acest aspect al geneticii individuale.

Tratamentul trebuie să înceapă cât mai repede

Iar legat de abordarea terapeutica, eu cred ca pe langa studiile pro si contra diferitele medicamente care se utilizeaza in prezent in terapia COViD-19, un lucru devine tot mai clar – e important ca tratamentul sa fie inceput, cred eu, cat mai repede, pana nu se ajunge intr-un punct in care mecanismele compensatorii ale organismului sunt depasite si in acelasi timp sa nu uitam ca este foarte important sa avem in vedere interactiunile medicamentoase si potentialele efecte adverse ale acestor medicamente.

Sa luam pe rand categoriile de pacienti aflati la risc din punctul meu de vedere:

• Pacientii varstnici, cu comorbiditati, cu multiple terapii pentru afectiunile pe care le au deja. Aici trebuie sa avem grija si la interactiunile medicamentoase care pot aparea, la dezechilibrarea comorbiditatilor, in paralel cu terapia COVID-19.

Fumătorul, obezul, diabeticul

• Pacientii cu status procoagulant aflati la risc, asa cum am vazut mai sus si aici includem si pacientul cu obezitate, fumatorul, diabeticul, nu numai pacientii cu sindrom antifosfolipidic sau diferite forme de trombofilie ereditara cu risc crescut. E foarte important sa nu uitam aici de pacientii cu deficit de antitrombina III care nu raspund corespunzator la tratamentul anticoagulant cu LMWH si care trebuie montorizati si reevaluati corespunzator.

• Pacientii cu un anumit haplotip HLA care sunt predisusi la a face forme severe de furtuna citokinica si care cel mai probabil vor avea un beneficiu crescut din tratamentul cu agenti imunomodulatori, precum anti-IL6 sau anti-TNF.

Ce propun americanii

Ceea ce ne transmit colegii din SUA este ca, pe langa cocktailul de antivirale, existent deja in protocoalele din Romania (Kaletra, Remdesivir etc.) si de terapiile aprobate si aflate deja in protocoalele nationale (hidroxiclorochina+/-azitromicina, inhibitorii de IL-6) sa folosim medicamente care sa asigure stabilizarea endoteliala, medicamente antiaterosclerotice, precum statine, pentoxifilina, iar in grupele de risc crescut si atunci cand nu exista contrandicatii – Aspirina in doza antiagreganta, nu antiinflamatoare (75mg/zi) sau mai degraba Clopidogrelul (Plavix), vit C.

De asemenea, de introdus in protocoalele de terapie, anticoagularea, uneori cu doze mai mari de anticoagulant decat anticoagularea standard (ramane de studiat mai departe ce doze sunt optime), atunci cand statusul pacientului si comorbiditatile o permit.

Este esential de precizat ca timpul este cel mai important si cu cat tratam cazurile selectate mai devreme, cu atat putem preveni o evolutie spre o forma mai severa.