Mănăstirea Cocoș este cunoscută mai ales pentru faptul că aici se află moaștele Sfinților Mucenici Zotic, Atal, Camasie și Filip de la Niculițel, găsite într-o bazilică creștină, ce data din primele secole, care a fost descoperită în 1971, la Niculițel.
Sfintele Moaște au fost aduse la mănăstire în ianuarie 1973 și au fost depuse sub un baldachin.
Mănăstirea a fost întemeiată în 1833 de trei călugări de la Mănăstirea Neamț, Visarion, Gherontie și Isaia, întorși de la Sfântul Munte Athos cu o corabie pe Dunăre, la Isaccea, potrivit site-ului oficial al Episcopiei Tulcii.
Legenda întemeierii acestui sfânt lăcaș spune că atunci când cei trei călugări se întorceau de la Sfântul Munte, îndreptându-se spre Mănăstirea Neamț, au făcut un popas în Dobrogea. Noaptea, toți trei au avut același vis: un cocoș le-a poruncit să ridice o mănăstire pe locul unde dormeau. Considerând că este o vestire Dumnezeiască, au renunțat să se întoarcă acasă, pornind degrabă la înălțarea Casei lui Dumnezeu.
A contribuit la tipărirea primei traduceri în limba română
Pe locul unde s-a întemeiat Mănăstirea Cocoș, se pare că a existat în jurul anului 1679 un schit de sihaștri. Ieromonahul Visarion, primul stareț al mănăstirii, ridicat la rangul de arhimandrit de ierarhul grec Panaret, arhiepiscopul Tulcii, era tipograf și a contribuit la tipărirea primei traduceri în limba română a "Descrierii Moldovei".
Mănăstirea este atestată documentar din 1841, până atunci funcționând prin încuviințarea organelor locale otomane.
Prima construcție de la Cocoș a fost ridicată din nuiele și lipită cu pământ, lăcașul avea hramul "Intrarea în biserică". Acesta a fost reparat în 1846 cu acordul sultanului Abdul Medgid (1839 — 1861), conform firmanului existent, în original, în arhiva mănăstirii.
Biserica a rezistat până în anul 1910, când a fost dărâmată, la troița înălțată pe locul altarului menționându-se: "Aici a fost Sfânta Masă a vechii biserici zidită în 1833, odată cu înființarea acestei mănăstiri".
În 1850, în mănăstire viețuiau 30 de călugări. Mănăstirea deținea pământ pe care se cultiva îndeosebi grâu, șapte locuri de vie, avea 1.500 de oi, 120 de vaci, 300 de capre și 40 cai. Erau angajați aici 30 de muncitori, pentru efectuarea muncilor agricole. Biserică din cărămidă și piatră cu hramul "Sfintei Treimi" s-a ridicat în anul 1853, prin osârdia mocanului ardelean Nicolae Hagi Ghiță Poenaru care, imediat ce s-a călugărit la Mănăstirea Cocoș, a donat mănăstirii 15.000 de galbeni, 500 oi și 15 cai. Pe biserica înălțată la 1853 s-au construit ulterior trei turle.
A fost păstorită de starețul Daniil
Primul stareț al mănăstirii, Visarion, a trecut la cele veșnice în 1862. Între anii 1862 — 1864, mănăstirea a fost păstorită de starețul Daniil, călugăr ardelean, prin grija căruia s-au clădit o clopotniță înaltă de 30 metri și chilii în stil oriental cu pridvor și cerdac, cu acoperișul învelit cu olane, declarate monument istoric în 1959. Între anii 1905 — 1910, a fost înălțat corpul de clădiri dinspre răsărit, având ca destinație bucătăria, chelăria, trapeza și Paraclisul. Pisania Paraclisului arată că acesta: "... după cum se vede, e din trapeza zidită sub păstoria P.S. Pimen și sub domnia regelui Carol I al României. Sfințită astăzi 30 mai 1911 de către P.S.S.D.D. Nifon, episcopul Dunării de Jos, fiind aci d-l C.C. Arion, ministrul cultelor".
În anul 1910, cele două biserici și o parte din chiliile construite în timpul stareților Visarion și Daniil au fost demolate, iar la 1 septembrie 1911 s-a pus temelia noii biserici proiectată de arhitectul Toma Dobrescu și lucrată cu pietrari italieni. Biserica a fost terminată în anul 1913. Pictura în stil neobizantin a fost executată între anii 1914 — 1916 de pictorul italian Francisco de Biasse.
La începutul anului 1914 în mănăstire trăiau 86 de călugări, de mănăstire depinzând și cei 18 călugări de la Schitul Saon.
Din cărămidă și piatră s-a construit, în perioada 1926 — 1929, corpul de clădiri din dreapta clopotniței, în noul imobil funcționând ulterior birourile mănăstirii. Clădirea are etaj și pridvor înspre curtea mănăstirii și spre exterior. Tot aici a funcționat temporar școala de cântăreți bisericești și casa de odihnă a Arhiepiscopiei Tomisului și Dunării de Jos. Așezământul a fost restaurat între anii 1954 — 1956, pe baza planurilor arhitectului Eugen Cheffneaux. Lucrările de restaurare s-au făcut după cutremurul din 10 noiembrie 1940, când biserica și stăreția au fost avariate, și în urma incendiului din 27 iulie 1946, în care clopotnița a ars și s-au topit clopotele. A fost restaurată și pictura bisericii, iar în anii 1957 — 1960 s-au renovat chiliile din vest, monument istoric.
În anul 1985, în fosta clădire a stăreției s-a deschis expoziția de icoane vechi și obiecte de artă religioasă provenite din parohiile județului Tulcea, muzeul cuprinzând și o colecție de carte veche religioasă. Trapeza mănăstirii reparată în mai multe rânduri, în anii 1940, 1954-1955, a fost pictată în frescă, în anul 1990, de pictorii bisericești Moldoveanu Ioan și Daniela din București. În a doua jumătate a secolului al XIX-lea și în primii ani ai secolului XX, la Mănăstirea Cocoș a funcționat una din primele tipografii românești din Dobrogea, materialul tipografic fiind primit la început de la Mănăstirea Neamț.